EB病毒建立潛伏感染過程解密

研究成果

PON醫學科學研究所教授彭致文研究團隊解開EB病毒核抗原1 透過和細胞內核醣體蛋白L4(RPL4)/核仁素(NCL)形成聚合體,以進行病毒基因體的調控而促進潛伏感染的建立,該過程過去以來被認為和EB病毒的致腫瘤性有密切的關係。雖然全球有數千位的EB病毒研究人員,但該方面的研究在過去十年並無太多突破性的發展。該項研究工作主要由本校醫學科學研究所博士班學生沈志隆及劉政德(共同為第一作者)完成重要性的工作,甫於2016年2月23日發表在著名的期刊美國國家科學院院誌(PNAS)(1)。此外,彭致文教授與加州大學河濱分校生物化學系Jikui Song博士的合作,發現了EB病毒和宿主細胞蛋白BS69在細胞內的互動,是決定病毒永久性的感染的關鍵。這項研究揭示EB病毒細胞核抗原2(EBNA2)在宿主防禦EB病毒的過程中限制了腫瘤抑制蛋白BS69的表現,使得EB病毒得以建立永久感染。這項研究共作亦由本校醫學科學研究所博士班學生劉政德和沈志隆及及Jikui Song博士完成主要工作,該研究結果並於2016 年2月6日發表在權威病理雜誌PLOS  Pathogens期刊(2)。上述的重要發現不僅提供EB病毒感染建立的新知,同時也打開了未來的抗EB病毒藥物發現的新途徑。

 

EB病毒由發現迄今已超過50年,過去的研究顯示EB病毒和各種人類癌症之間的病因的重要關聯性是普遍性存在的。據估計,90%以上的全球人口成為此病毒的帶原,導致每年全世界超過20萬癌症的個體。 EBNA1和EBNA2在建立EBV感染的B細胞的永生化建立,是以透過調控許多細胞和病毒基因的表現。兩個病毒癌基因在B細胞建立及維持永久EBV的感染扮演重要的角色,被認為在EBV相關的惡性腫瘤的產生也是重要的關鍵因素。病毒基因游離體的轉錄調控及維護是由EBNA1通過結合於病毒複製原點(oriP)所驅動。彭致文教授的研究小組發現,核糖體蛋白L4(RPL4)和核仁素(NCL)形成結合體後支持EBNA1辨識病毒基因體上的oriP。 RPL4的氨基末端與核仁素K429的相互協調合作促使EBNA1/oriP結合和游離體維護,而RPL4的C末端K380和K393誘導H3K4me2至游離體,促進EBNA1/oriP的轉錄作用。

 

此外,彭致文教授團隊和加州大學河濱分校生物化學系Jikui Song博士團隊的合作,不但解開腫瘤抑制蛋白BS69/ZMYND11的捲曲螺旋和MYND區域與包含PXLXP主題的EBNA2的X晶體結構。研究更進一步發現發現,BS69的捲曲螺旋和MYND結構透過和EBNA2結合,會抑制EBNA2在EB病毒啟動子所主導的轉錄作用,此作用是細胞防禦EB病毒感染的機制。利用基因誘導表現BS69/ZMYND11的捲曲螺旋和MYND區域,會造成淋巴芽球細胞的死亡。這些發現提供了EBNA1及 EBNA2在細胞內與宿主蛋白互動的複雜性的解析,並提供了做為未來對於EBV相關的惡性腫瘤藥物開發的新標的。

 

參考網站:

1. http://www.pnas.org/content/113/8/2229.

2. http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1005414.

聯繫人:

彭致文博士,慈濟大學醫學科學研究所教授

pengcw@mail.tcu.edu.tw (Tel) 886-3-856-2926